乾封元年，高句丽权臣渊盖苏文病死，其子泉男生继掌国事。泉男生的兄弟泉男建、泉男产趁机发难，驱逐泉男生。泉男生投奔唐朝，恳求唐朝发兵相助。
六月，李治先遣右骁卫大将军契苾何力为辽东道安抚大使，右金吾卫将军庞同善、营州都督高侃为行军总管，以泉男生之子泉献诚为乡导，一同进讨高句丽。同年十二月，李治任命李勣为辽东道行军大总管兼安抚大使，出任辽东前线最高指挥官。薛仁贵也参与了此次征高句丽之役。
乾封二年九月，李勣首先攻拔为“高丽西边要害”的新城，并趁势挥军进击，连陷十六座城。泉男建派兵袭击尚在新城的庞同善、高侃，薛仁贵闻讯后，率军及时救援，击败高句丽军，斩首数百级。高侃进军至金山，交战不利，高句丽趁胜进攻，薛仁贵引兵迎击，将高句丽军截为两段，大破高句丽军，斩首五万余级，并乘胜攻陷南苏、木底、苍岩三城，与泉男生会师。
对此，李治亲自给薛仁贵写信说：“金山的战事，贼兵非常多，你冲在士兵前面，奋力杀敌，不顾自己的性命，左冲右击，所向无前，各部军队非常的有勇气，才使得这次战役很快就取得了胜利。应该好好地建功立业，成全这美名啊！”
总章元年二月，薛仁贵携胜率三千人进攻高句丽重镇扶余城。这时，部将都以兵少，劝他不要轻进。薛仁贵说：“兵员在于会用，不在人多。”于是率军出征。
这次战役，他身先士卒，共杀死、俘虏高句丽军一万余人，攻拔扶余城。唐军一时声威大振，扶余川四十余城，纷纷望风降服。
之后薛仁贵一路凯歌，与李勣大军会师于高句丽都城平壤城外，对平壤形成合围之势。九月，僧人信诚开门接纳唐军，李勣趁势进攻，一举攻陷平壤，擒获泉男建。至此，高句丽灭亡。
此战，唐朝共获五部、一百七十六座城、六十九万七千户口，将其划分九个都督府、四十二州、一百县，设安东都护府统管整个高句丽旧地。
薛仁贵以功授右威卫大将军兼检校安东都护，封平阳郡公，率兵二万人留守平壤，唐朝为了打击吐蕃和光复吐谷浑，出动五万大军护送吐谷浑王还青海，以薛仁贵为逻娑道行军大总管，阿史那道真、郭待封为副总管。
郭待封是名将郭孝恪之子，曾为鄯城镇守，他不甘心屈居薛仁贵之下，经常违抗薛仁贵的节制。
唐军抵达青海湖南面的大非川，将要赶往乌海，薛仁贵对郭待封说：“乌海地势险要毒气又多，我军进必死之地，真是条险路，但是行军迅速就会成功，缓慢就会失败。这里大非岭宽阔平坦，可以设置两座营栅，把全部军需物资藏在营栅里，留下一万人守卫，我军快速挺进，乘敌人没有准备去袭击他，就可消灭了。”
薛仁贵率军先行，至河口遭逢吐蕃军。薛仁贵击破吐蕃，斩获略尽，收获其牛羊等万余头，回军至乌海城，以待后援。郭待封傲慢，不听从薛仁贵之命，领着粮草辎重等缓缓前行。
等郭待封军进至乌海时，吐蕃二十余万大军来救乌海，进击郭待封军，郭待封军惨败，军粮及辎重都被吐蕃军掳掠而去。薛仁贵只得退军，屯驻于大非川。吐蕃派出四十余万大军进攻唐军，唐军不敌，大败。
薛仁贵无奈，只好与吐蕃大将论钦陵约和，才得以退军，然而吐谷浑自此沦陷。薛仁贵叹息说：“今年是庚午年，降娄星当值，不应该到西方打仗，当年魏国的邓艾因此死在蜀国，我本来就知道必然失败。”因为战败，薛仁贵被革职除名为平民。
没过多久，高丽留下的军队叛乱，薛仁贵被起用为鸡林道总管。上元年间，他又因事获罪，被流放到象州，碰上朝廷大赦才回家。
开耀元年，李治念及薛仁贵旧功，召见薛仁贵，对他说：“以前在万年宫，没有你，朕都变成鱼了。你还曾经替朕消灭过九姓突厥、高句丽，使漠北、辽东俯首称臣，这都是你的功劳啊，朕怎么会忘记呢。但是，有人在朕跟前告你，说你在乌海城下故意放跑了敌人，以致于失利，这件事让朕非常遗憾。现在辽西不安宁，瓜州沙州的路都不能通了，你怎么能安稳地睡在家里，不给朕指挥打仗去呢？”
于是，薛仁贵被重新起用，官拜瓜州长史、右领军卫将军、检校代州都督。
永淳元年，单于都护府检校降户部落官阿史德元珍投奔于自称突厥可汗的阿史那骨笃禄。阿史德元珍进犯并州与单于都护府北境，又入侵云州，薛仁贵奉命征讨。
突厥人问：“唐朝的将领是谁？”回答说：“薛仁贵。”突厥人说：“我听说薛将军流放到象州已经死了，怎能复生？”薛仁贵脱掉头盔去见他们，突厥人仔细一看大惊失色，都下马排队拜揖，渐渐逃走。薛仁贵乘势追击，大败突厥军，斩杀上万人，俘虏两万余人，夺取驼马牛羊三万余头，取得云州大捷。
永淳二年，薛仁贵去世，终年七十岁。高宗册赠他为左骁卫大将军、幽州都督。由官府提供车马，护送灵柩返回故乡，另一说埋葬于山东省嘉祥县。
